Darmcellen behoren tot de snelst groeiende en delende cellen in het lichaam. Maar als alle darmcellen zouden delen en hun nakomelingen ook, dan ontstaat exponentiële groei die tot tumoren of ziektes kan leiden. Dat gebeurt niet, de celgroei in de darm is constant en fluctueert weinig. De darm moet dus een mechanisme hebben om die groei te regelen.
Om dat mechanisme te onderzoeken gebruikten Jeroen van Zon, groepsleider Quantitative Developmental Biology, Sander Tans (Biophysics) en Jacco van Rheenen van het NKI een modelsysteem van een darm, een zogeheten organoïde. Dat is een gekweekt maar geheel functionerend stukje minidarm. Net als in een echte darm zijn er holtes (crypten) waarin stamcellen zitten die delen en differentiëren naar bijvoorbeeld darmweefsel.
Met een microscoop konden de onderzoekers elke individuele cel in het stukje minidarm bekijken en elke tien minuten op de foto zetten. Dat was nog niet eerder gedaan. Zo konden ze volgen welke cellen deelden en daaruit een stamboom afleiden. De eerste vraag van de onderzoekers was of zo'n organoïde wel een goed model is voor celgroei. Is de celgroei in een organoïde net zo constant als in een echte darm? Van Zon zegt: "Ik vond het verrassend om te zien dat dat inderdaad zo was. Blijkbaar heeft de organoïde de rest van het lichaam niet nodig voor stabiele celgroei."

Voorkeur voor symmetrie
De onderzoekers konden ook vaststellen welke cellen deelden: beide dochters van een moedercel, één van de twee, of geen van beide. Als beide dochters hetzelfde doen heet dat symmetrische proliferatie (groei), als de één deelt en de ander niet dan is dat asymmetrische proliferatie. De cellen in de minidarm bleken een sterke voorkeur te hebben voor symmetrische groei. "Dat is in tegenspraak met het klassieke model dat stelt dat volledig asymmetrische groei de minste fluctuaties geeft," zegt Van Zon. "Blijkbaar gebeurt er in een realistisch model van de darm het omgekeerde: daar geeft symmetrische proliferatie de minste fluctuaties."
Dat een organoïde een goed model is voor een echte darm lieten de onderzoekers ook zien in een samenwerking met het Oncode instituut van het Nederlands Kanker Instituut NKI. Zij kunnen in levende muizen darmcellen volgen en tellen, zij het in minder detail dan in de organoïden. Als na een bepaalde periode een cel een even aantal nakomelingen heeft is dat een indicatie voor symmetrische groei. Dat is precies wat de onderzoekers vonden. "Hieruit blijkt nog eens dat de organoïde een goed modelsysteem is voor de echte darm," zegt Van Zon.

Waarom doen tweelingen hetzelfde?
Rijst tot slot nog de vraag waarom twee zustercellen van dezelfde moedercel zich hetzelfde gedragen. Is het nature of nurture, zoals dat in tweelingonderzoek heet? Krijgen de dochters een signaal van de moeder mee waardoor ze beide wel óf beide niet delen? Of speelt het feit dat ze beide in dezelfde omgeving groeien een doorslaggevende rol, bijvoorbeeld door signaalmoleculen die daar aanwezig zijn? Het is bekend dat in de darm de zogeheten Panethcellen dergelijke signalen kunnen afgeven.
De onderzoekers volgden daartoe alle cellen niet alleen in de tijd, maar ook in de ruimte. Zo konden ze zien dat twee zusters niet altijd op precies dezelfde plek verbleven. Een van hen had soms wat afstand van de Panethcellen. Ondanks die afstand bleek dat de twee zussen toch hetzelfde deden, dus symmetrisch gedrag vertoonden. "Wij maken daaruit op dat een signaal dat ze meekrijgen van de moedercel doorslaggevend is voor de dochtercellen om te delen of niet," zegt van Zon. "Ik vind dat een van de meest bijzondere uitkomsten van dit onderzoek: dat de deling van cellen in de darm strikt symmetrisch is omdat de moeder dat instrueert."

Dit artikel is gepubliceerd op de AMOLF website op 5-12-2022.