Een biosensor is een kanarie in een kooitje om mijnwerkers te waarschuwen voor te veel gas. Het woord biosensor roept niet direct de associaties met een kanarie op, maar het gaat om hetzelfde principe: een organisme geeft een signaal wanneer het een stof waarneemt. Het doet dat bij een veel lagere concentratie dan de mens kan waarnemen. Bij de modernere variant van een biosensor is het 'organisme' een laag biomoleculen op een oppervlak dat doelmoleculen bindt. De verandering op het oppervlak wordt gedetecteerd op verschillende manieren. Een voorbeeld is het meten van glucose in bloed van diabetespatiënten. Maar de concentratie van veel stoffen in het bloed die bijvoorbeeld een aanwijzing geven voor een ziekte, is een miljoen tot een miljard keer lager dan de concentratie van glucose in bloed. Nieuwe sensoren die extreem lage concentraties kunnen meten zijn daarom in ontwikkeling.

Plasmon
Het IMEC (Interuniversitair Micro-Elektronica Centrum in Leuven, België) ontwikkelde de Transmission Plasmon Biosensor (TPB). Achter de ingewikkelde naam gaat een heel eenvoudig principe schuil. Wanneer er iets bindt aan een goudbolletje op deze sensor, bijvoorbeeld een eiwit, verandert de absorptie van licht door het goud. "Op zo'n eenvoudige wijze kwantitatief de concentratie van eiwitten meten is nog niet eerder gedaan," zegt dr. Stéphanie Teughels, venture development manager bij IMEC. De transmission plasmon-meetmethode is een alternatief voor het binden van een label aan het molecuul dat je wilt meten. "Dat is een nadeel van bijvoorbeeld de ELISA methode," legt Teughels uit. "De labels heb je met onze sensor niet meer nodig. Er zijn er minder voorbereidingsstappen nodig waardoor er minder reagentia verspild worden."

Teughels ziet veel toepassingsgebieden voor de sensor, bijvoorbeeld in proteomicsonderzoek, voedselkwaliteit, landbouw, milieuinspecties en forensisch of drugsonderzoek. Belangrijk is dat met de sensor verschillende parameters tegelijkertijd kunnen worden bepaald. "Wij kunnen meerdere receptoren op één sensor zetten en dus snel en specifiek meerdere eiwitten tegelijk meten. Een voorbeeld is het aantonen van een acute hartaandoening. Dat is meestal niet zo eenvoudig en hangt af van de aanwezigheid van meerdere stoffen. Die kunnen we met deze sensor snel meten. Dit kan voorkomen dat een patiënt onnodig medicijnen krijgt," aldus Teughels.

Magneetjes
Zowel het IMEC als Philips onderzoeken nog een andere veelbelovende sensortechniek: detectie met magnetisme. Doelmoleculen (het analyt) die binden aan het oppervlak van de sensor worden gemerkt met magnetische bolletjes. Biomaterialen zijn van zichzelf niet magnetisch. Er is dus geen probleem met interferentie, de 'achtergrondstraling' die andere meettechnieken wel hebben. "Het kan nog zo'n ingewikkelde vloeistof zijn, als je iets magnetisch meet weet je zeker het de magnetische bolletjes aan het analyt zijn," zegt prof. dr. Menno Prins van Philips. Detectie op basis van fluorescente labels bijvoorbeeld heeft als nadeel dat biomoleculen zelf al enigszins fluoresceren. Die ruis moet uit de meting worden gehaald waardoor de techniek kwetsbaarder  wordt. Tweede voordeel is dat gevoelige detectiemethoden voor magnetisme al voorhanden zijn. "Dit is een heel robuuste sensor door het meetprincipe, hij is snel en makkelijk te miniaturiseren," zegt Prins.

In samenwerking met biodiagnostica-bedrijf Future Diagnostics uit Wijchen demonstreerde Philips dat het hormoon PTH met de magnetische sensor kan worden gemeten in bloed bij concentraties beneden een nanomol per liter. Philips maakte hiervoor een chip-in-cartridge, waarbij de silicium sensor is ingebed in een plastic cartridge. Future Diagnostics ontwikkelde de antilichamen op de chip en op de magnetische bolletjes. Samen willen de bedrijven een proof-of-concept leveren voor de magnetische biosensor. "Het apparaat heeft nu nog het formaat van een laptop," zegt projectleider dr. Joost Vissers van Future Diagnostics. "Uiteindelijk is het de bedoeling een zogenaamd Point-of-Care systeem te maken." Dat is een apparaatje met het formaat van een flinke mobiele telefoon dat een huisarts of ziekenhuislaboratorium kan gebruiken om een patiënt snel te testen op een bepaalde ziekte. Een druppel bloed gaat in de sensor en binnen een paar minuten is de uitslag gereed. Evenals voor de TPB sensor van IMEC is een belangrijke toepassing van de magnetische sensor het aantonen van hartaandoeningen, zegt Vissers. Hij verwacht dat de eerste tests met een prototype  over twee jaar kunnen plaatsvinden.

Philips onderzoekt met het Britse bedrijf Cozart Bioscience een andere veelbelovende toepassing van de magnetische sensor. Prins legt uit: "In het verkeer worden meer dodelijke ongelukken veroorzaakt door drugsgebruik dan door alcohol. Je zou dus heel snel aan de weg drugs willen meten. De wegkant is een omgeving met hele lastige condities. Wij onderzoeken of onze sensor daar geschikt voor kan zijn. Dit zou  een goede toepassing van de magnetische sensor kunnen worden."

Het IMEC wil zich ook richten op een Point-of-Care systeem voor het detecteren van verschillende eiwitten. Een prototype op basis van de TPB is in ontwikkeling. Teughels is bezig met het verzamelen van een team van mensen uit de industrie die een start-up bedrijf kunnen opzetten. Een businessplan is in de maak en de eerste financiering wordt aangevraagd bij Capital E, een fonds mede opgericht door het IMEC dat projecten in een zeer vroeg stadium financiert. Binnen nu en pakweg anderhalf jaar moet de spin-off van de grond zijn, verwacht Teughels. "Ik vind het een mooie en eenvoudige technologie. Die eenvoud zal zich vertalen in beperkte kosten, een compacter systeem en hoge gebruiksvriendelijkheid. In de diagnostiek zijn er veel toepassingen denkbaar. Die combinatie van een mooie technologie en een interessante markt is uiteraard schitterend." Zowel Philips als het IMEC zitten ondertussen niet stil. Beiden zijn bezig met het onderzoeken van de mogelijkheden om naast eiwitten (antigenen) in de toekomst ook DNA, kleine moleculen of cellen te meten.

Verschillende principes
De Transmission Plasmon Biosensor (TPB) van het IMEC bestaat uit een plaatje glas waarop goudbolletjes van enkele tientallen nanometers diameter zijn aangebracht. Hierop zitten linkermoleculen waaraan een willekeurige bioreceptor kan worden gebonden. Transmission staat voor licht dat door de transparante laag heen op de goudbolletjes wordt geschenen. Het goud absorbeert het licht, de zogenaamde plasmon absorptie. De amplitude (hoogte) van de absorptie verandert wanneer er iets bindt aan de receptor op het gouddeeltje. Met name het verschil in diëlectrische constante van het goudbolletje en het materiaal is van belang. Dit heet het plasmon effect, vandaar de tweede term in de welluidende naam van de sensor. De sensor kan concentraties van nanogram per milliliter eiwit meten.

Het tweede type, de magnetische biosensor bindt eveneens een analyt aan een bioreceptor op het oppervlak van de sensor. In dit geval is het een silicium substraat  waarin een stroomdraad en een magneetveld-sensor zijn verwerkt. De gebonden analyten worden vervolgens voorzien van een magnetisch label  door ze te laten reageren met polystyreenbolletjes van 300 nm groot, gevuld met ijzerdeeltjes en aan de buitenkant bedekt met een antilichaam. De ijzerbolletjes worden magnetisch gemaakt. Het magnetische veld wordt weer uitgelezen met behulp van GMR (Giant Magneto Resistance), een speciaal materiaal dat alleen magneetvelden in het vlak van de sensor registreert. Dit materiaal zit ook in de leeskop van een harde schijf en kan heel nauwkeurig magnetische velden meten. Hoe hoger het signaal, hoe meer bolletjes op het oppervlak en hoe meer analyt er gebonden is.

Het artikel is gepubliceerd in Chemisch2Weekblad no. 18, 28 oktober 2006.